Tháng 3 năm 1947, trường Nguyễn Huệ thành lập tại làng Sêu, Thôn Trinh Tiết Xã Đại Hưng, huyện Mỹ Đức, tỉnh Hà Đông (sau đó là Hà Tây, nay thuộc Hà Nội). Sở giáo dục Liên khu III cử thầy giáo Nguyễn Đình Quang làm Hiệu trưởng đầu tiên. Sau đó, từ 1947-1954 là các thầy Hoàng Đình Ân, Nguyễn Khắc Cương, Lê Hoàng Oánh lần lượt đảm nhận chức vụ này; cùng với thế hệ thầy giáo đầu tiên của nhà trường: thầy giáo Chu Xuân Nguyên, Nguyễn Văn Bình, Nguyễn Văn Minh, Tô Thảo,... Những khoá đầu tiên, trường tuyển sinh gần 200 học sinh, xếp vào 4 lớp học. Đó là học sinh, cán bộ từ Hà Nội tản cư đi kháng chiến và học sinh tỉnh Hà Đông (vùng tự do và vùng tạm chiếm). Các lớp đệ nhất, đệ nhị, đệ tam được học trong ngôi trường tiểu học ở làng Sêu, lớp đệ tứ học trong đình làng. Ngày 30 tháng 3 năm 1948, huyện uỷ Mỹ Đức ra quyết định thành lập chi bộ đầu tiên của nhà trường. Ngày 17 tháng 11 năm 1949, trường tiến hành đại hội Hiệu Đoàn đầu tiên do Tưởng Toàn Chính là Hiệu Đoàn trưởng.[1]

Năm 1949-1950, cuộc kháng chiến chống thực dân Pháp chuyển sang giai đoạn tổng phản công. Trong gần 200 học sinh khoá đầu đã có 150 người tham gia quân đội và lực lượng vũ trang. Nhiều học sinh trường đã hy sinh như liệt sĩ Đặng Đình Liêm, Trần Quang Oánh, Lê Đình Diễm, Bùi Trường Bao, Tưởng Toàn Ninh, Nguyễn Thạch Toàn…. Nhiều người đã trưởng thành trở thành sĩ quan, tướng lĩnh, anh hùng lực lượng vũ trang như Anh hùng trung tướng Phan Thu, Trung tướng Chu Duy Kính, Thiếu tướng Lưu Sỹ Hiệp, Phí Văn Hà…. Những người không tham gia quân đội nhưng tham gia các hoạt động trên nhiều lĩnh vực (văn hoá, xã hội, ngoại giao, khoa học- kỹ thuật,…), và nhiều người trở thành cán bộ cao cấp của Đảng, Nhà nước, nhà khoa học, nhà văn, nhà thơ, thầy giáo, thầy thuốc, điển hình như Giáo sư tiến sĩ Phạm Minh Hạc, Đặng Xuân Kỳ, Đặng Ngọc Thanh, Vũ Mạnh Kha, Hoàng Mạnh Tú, Đặng Nghiêm Hoàng, Đào Xuân Lâm, Ngô Vi Tuấn, nghệ sỹ ưu tú Lưu Xuân Thư,…[1]

Năm 1950, quân Pháp ném bom Vân Đình. Để tránh bị càn quét, trường phải sơ tán vào Thanh Hoá và đổi tên thành Trường Nguyễn Trãi (để không trùng tên với Trường quân chính Nguyễn Huệ); cùng với các Trường Nguyễn Thượng Hiền, Hoa Lư, Cù Chính Lan…tập hợp lại thành "Thủ đô văn hoá" vùng tự do kháng chiên liên khu III. Năm 1954, chiến tranh Đông Dương kết thúc, thầy và trò đã dời Thanh Hoá trở về tham gia tiếp quản thị xã Hà Đông và lấy lại tên Trường Nguyễn Huệ.[1]

Như vậy, trường Nguyễn Huệ có 6 vị tướng, 20 đại tá, 20 giáo sư tiến sĩ, 1 anh hùng quân đội, 20 người lần lượt tham gia Ban chấp hành Trung ương Đảng và Quốc hội…

Năm 1959, đáp ứng yêu cầu nâng cao dân trí của nhân dân trong tỉnh, thực hiện cải cách giáo dục chuyển đổi hệ thống trường lớp, nhà trường bắt đầu có những lớp cấp III. Từ năm 1961, trường Nguyễn Huệ trở thành trường cấp III đầu tiên của tỉnh Hà Đông. Tháng 10 năm 1965, Sở giáo dục Hà Sơn Bình (nay là sở giáo dục Hà Tây) giao cho trường nhiệm vụ đào tạo học sinh năng khiếu môn toán. Hệ chuyên Toán được thành lập từ đây, và cũng là hệ chuyên Toán sớm nhất của miền Bắc làm đà cho các hệ chuyên của nhà Trường Nguyễn Huệ sau này.[1]

Giai đoạn 1954 - 1975, các thầy Nguyễn Viết Bảo (1954 - 1960), Phan Quang Di (1960 - 1967), Nguyễn Như Cang (1967 - 1972), Nguyễn Sàng (1972 - 1975) lần lượt làm Hiệu trưởng.[1]

Trong giai đoạn chiến tranh Việt Nam, nhiều học sinh trường trở thành là những cán bộ, sĩ quan cao cấp của lực lượng vũ trang, là các cán bộ khoa học - kỹ thuật có học vị bằng cấp, giáo sư, PGS, Tiến sĩ, phó tiến sĩ và thạc sĩ, tiêu biểu như Trình Văn Đật, Đặng Ứng Vận, Phạm Viết Vượng, Nguyễn Văn Ngoạn, Vũ Dương Thuỵ, Nguyễn Văn Quỳ, Đỗ Văn Lập, Nguyễn Văn Hiền, Lê Công Quý, Nguyễn Văn Chuyên, Ngô Dương Sinh, Nguyễn Quốc Ân... Nhiều người là kỹ sư, bác sĩ, thầy cô giáo, nhà văn, nhà thơ, nhà báo, các nhà doanh nghiệp, nghệ sĩ nhân dân, nghệ sĩ ưu tú … Hàng ngàn học sinh sau khi ra trường tiếp tục học lên rồi trở về địa phương tham gia cán bộ chủ chốt ở các cấp tỉnh, huyện, xã, tham gia các doanh nghiệp, cơ sở sản xuất của địa phương, đã tham gia đóng góp vào công cuộc xoá đói giảm nghèo, tiêu biểu như nguyên Bí thư thị uỷ Hà Đông Đỗ Văn Thân, nguyên Bí thư huyện uỷ Thanh Oai Thái Quang Chiểu.[1]

Năm 1975, chiến tranh Việt Nam kết thúc. Trường Nguyễn Huệ, lúc đó do thầy Vũ Tích làm hiệu trưởng (1975-1994), chuyển về cơ sở mới khu Ao Cá (địa điểm nhà trường hiện nay), cơ sở vật được xây dựng kiên cố 3 tầng với 30 lớp học, được Hội Pháp - Việt giúp đỡ nhiều trang thiết bị thí nghiệm.[1]

Nhà trường được phong nhiều danh hiệu như trường tiên tiến, tiên tiến xuất sắc, có nhiều tổ lao động xã hội chủ nghĩa nhiều năm như tổ Vật lý-Kỹ thuật, tổ Xã hội, tổ chuyên Toán. Nhiều tập thể học sinh đạt danh hiệu tập thể xã hội chủ nghĩa, nhiều thầy cô giáo là giáo viên giỏi các cấp, đóng góp sáng kiến kinh nghiệm trong các hội nghị khoa học ở tỉnh và quốc gia. Cô giáo Bùi Thị Tý nhà giáo ưu tú, đại biểu quốc hội 4 khoá liền, đạt giải thưởng Kovalevskaya.[1]

Năm 1984 nhà trường có thêm hệ chuyên Hoá và năm 1988 hệ chuyên Pháp được thành lập. Năm 1995, Thầy Vũ Tích nghỉ hưu, thầy Thái Văn Bình lên làm Hiệu trưởng. Nhà trường được Hội đồng nhà nước tặng thưởng huân chương Lao động Hạng ba năm 1987, huân chương Lao động hạng nhì năm 1990, huân chương lao động hạng nhất năm 1997.[1]

Năm 1997, theo tinh thần nghị quyết TW 2 thực hiện mục tiêu giáo dục " Nâng cao dân trí - Đào tạo nhân lực - Bồi dưỡng nhân tài ", Ủy ban Nhân dân tỉnh và Sở Giáo dục và Đào tạo Hà Tây giao cho nhà trường một nhiệm vụ mới đào học sinh năng khiếu cho tỉnh. Ngày 8 tháng 7 năm 1997, Ủy ban Nhân dân tỉnh ra quyết định số 689/QĐ-UB chuyển trường Phổ thông Trung học Nguyễn Huệ thành trường THPT chuyên Nguyễn Huệ, nhà trường từ chỗ chỉ có 3 hệ chuyên Toán, Pháp, Hoá học. Hiện giờ trường có 11 hệ chuyên Toán, Vật lý, Hoá học, Sinh học, Tin học, Ngữ văn, Lịch sử, Địa lý, tiếng Anh, tiếng Pháp, tiếng Nga.[1]

Năm 2013, Trường chuyển cơ sở mới khang trang hơn, rộng hơn và hiện đại hơn tại 560B, Quang Trung, Hà Đông, Hà Nội.

Năm 2000 nhà trường được Đảng, Nhà nước phong tặng danh hiệu Đơn vị Anh Hùng lao động trong thời kỳ đổi mới, và năm 2003 được tặng thưởng huân chương Độc lập Hạng ba, năm 2008 được tặng thưởng huân chương Độc lập Hạng nhì[1]